Während der Hochzeitsfeier von Elizabeth Swann und Will Turner in Port Royal beginnt der zweite "Fluch der Karibik"-Film. Noch bevor sich beide das Ja-Wort geben können, werden Elizabeth und Will von Lord Cutler Beckett, einem hochrangigen Repräsentanten der Britischen Ostindien-Handels-Gesellschaft, verhaftet. Beide verhalfen – in Teil 1 – dem Piraten Captain Jack Sparrow zur Flucht, weshalb sie jetzt hängen sollen. Elizabeths Vater, Gouverneur Weatherby Swann, ist machtlos. Beckett ist ein alter Feind Captain Sparrows: In einem Nebensatz erfahren wir, dass er es war, der einst dem gefangenen Captain das "P" (für "Pirat") mit einem glühenden Eisen auf den Arm brennen ließ. Lord Beckett zeigt sich diesmal jedoch ungewöhnlich milde: Er verspricht, Elizabeth und Will nicht zu bestrafen, wenn ihm Will Jacks geheimnisvollen Kompass herbeischafft, der stets in Richtung des vom Kompassträger meistgewünschten Gegenstands oder Lebewesens zeigt.

Jack macht sich unterdessen nach seiner Flucht aus einem Gefängnis, in dem er die Umrisszeichnung eines Schlüssels gestohlen hat, auf die Suche nach dem Schlüssel. Allerdings funktioniert der Kompass bei ihm nicht mehr. Dies wird später von der Wahrsagerin Tia Dalma erklärt: „Jack weiß nicht, was er will!“ Ein Wiedersehen an Bord der Black Pearl gibt es auch mit dem Affen Jack, der in der letzten Abspannszene von Teil 1 („Fluch der Karibik“) zu sehen war, als er aus der wieder vollständig gefüllten Schatzkiste ein Azteken-Goldstück mitgehen lässt, so dass er in Teil 2 als untoter Affe mit seinem Schabernack Captain Jack des Öfteren zur Weißglut treibt.

Will findet Jack auf einer Insel, die von einem Kannibalen-Stamm bewohnt wird. Die Kannibalen haben Jack als ihren Gott anerkannt, wollen ihn jedoch töten, um ihn aus seiner körperlichen Hülle zu befreien. Die Piraten Pintel & Ragetti, den Zuschauern bereits aus Teil 1 bekannt, kommen ebenfalls auf die Insel, nachdem sie dem Gefängnis in Port Royal entkommen sind. Will, Jack und ihren Begleitern gelingt nach vielen turbulenten Szenen die Flucht zur Black Pearl.